Une mutation génétique est responsable de décès mystérieux dans la communauté Amish, selon des chercheurs

Dans un nouveau journal cette semaine, les médecins de la Mayo Clinic disent qu'ils ont découvert la cause d'une mystérieuse maladie cardiaque qui a soudainement tué plus d'une douzaine de jeunes membres en bonne santé d'une communauté amish unie. Le coupable? Une mutation génétique jusque-là inconnue qui s'exécute dans les familles.

Auteur de l'étude Michael Ackerman, cardiologue et professeur au Mayo Clinic College of Medicine and Science, est également directeur du Sudden Death Genomics Laboratory de la Clinic. Pendant des années, le laboratoire a enquêté sur des cas dans lesquels des personnes apparemment en bonne santé sont mortes sans cause claire, dans l'espoir de découvrir de nouvelles façons dont nos gènes peuvent nous envoyer dans une tombe précoce. Dans bon nombre de ces cas, le cœur des gens a tout simplement cessé de battre, une condition autrement connue sous le nom d'arrêt cardiaque.

"Le pouvoir de fermeture et de clarté est incroyable, comme vous pouvez l'imaginer."

Selon Ackerman, le voyage pour percer ce mystère particulier a été long.

"Le médecin légiste m'a contacté pour la première fois il y a plus de 15 ans avec mon équipe de recherche, après la mort de deux frères et sœurs Amish lors d'un jeu récréatif sur une période de quatre mois", a déclaré Ackerman à Gizmodo par e-mail. «Pour moi, dans des situations comme celles-ci, c'est soit un acte criminel, soit génétique. (Mais) il n'y avait aucun moyen basé sur des entretiens avec la famille que c'était un acte criminel, alors nous avons recherché la cause génétique de la mort cardiaque subite. »

Comme c'est souvent le cas avec des communautés plus petites et isolées, les Amish ont plus en commun génétiquement les uns que les gens vivant dans une communauté moderne typique avec leurs voisins. Malheureusement, moins une population est génétiquement diversifiée, plus il est facile pour des conditions génétiques nocives d'émerger et de se transmettre à la génération suivante. Ces conditions sont souvent récessives, ce qui signifie qu'il faut avoir deux copies de la variation génétique malchanceuse – une héritée de chaque parent – pour que les symptômes apparaissent. Ceux qui ne portent qu'une seule copie de la mauvaise variation se retrouvent généralement sans problème de santé, et même s'ils ont des enfants avec un autre porteur, il n'y a que 25% de chances qu'un de leurs enfants ait les deux copies.

Dès le début, Ackerman et son équipe soupçonnaient qu'une mutation récessive pouvait être responsable de ce qui était arrivé aux enfants, car leur arbre généalogique avait une histoire d'ancêtres étroitement liés tandis que les parents eux-mêmes semblaient en parfaite santé. Mais leur balayage initial n'a pas permis de trouver des indices potentiels.

Malheureusement, deux autres enfants de la famille mourraient également d'un arrêt cardiaque soudain, respectivement six et huit ans après les premiers décès. Tous, âgés de moins de 12 ans, avaient joué ou exercé juste avant leur mort.

Au moment de ces nouveaux décès, cependant, la technologie génétique avait suffisamment avancé pour que l'équipe puisse essayer de regarder à nouveau. En particulier, ils étaient maintenant capables de scanner l'exome entier d'une personne, les morceaux d'ADN qui programment réellement nos cellules pour fabriquer les protéines de base dont nous avons besoin pour vivre. Et cette fois, ils ont trouvé un suspect probable: une duplication d'ADN trouvée dans des segments du gène RYR2 ainsi que dans une autre région qui contrôle son expression.

Le gène RYR2 aide à réguler les canaux de libération de calcium (CRC) de notre muscle cardiaque. Ces canaux doivent gérer soigneusement le flux de calcium dans et hors des cellules cardiaques pour garder l'organe en bonne santé et battre comme il se doit pendant les périodes de repos et de stress. Les gens sont déjà connus pour avoir mutations génétiques qui peuvent leur laisser des CRC hyperactifs – une condition qui augmente également leur risque de mort cardiaque subite. Mais cette mutation spécifique semble créer le problème inverse, laissant aux victimes trop peu de CRC.

Selon l'équipe théorisée, les enfants décédés avaient tous deux copies de la mutation, tandis que les parents et les frères et sœurs non affectés en avaient tous une ou pas. Ils ont ensuite rencontré une deuxième grande famille amish, sans lien avec la première, qui avait également des antécédents de jeunes en bonne santé qui mouraient subitement ou qui survivaient à peine à un arrêt cardiaque. Et lorsque la deuxième famille a été testée, presque tous ceux qui possédaient deux copies du gène muté étaient morts ou avaient développé ces symptômes.

Les conclusions de l’équipe ont été publié Mercredi en JAMA Cardiologie.

"En fin de compte, grâce à une combinaison de technologie et de ténacité, nous avons trouvé la réponse", a déclaré Ackerman.

La mutation et l'état qu'elle provoque – inventé «syndrome de carence en canaux de libération de calcium» par l'équipe – doivent encore être étudiés par d'autres chercheurs avant de pouvoir être confirmés comme un véritable trouble. Mais jusqu'à présent, 23 personnes ont été identifiées avec la mutation, dont 18 sont décédées, dans les deux familles, tandis que davantage de proches sont testés par l'équipe. Ackerman a déclaré que le travail de son équipe avait été grandement apprécié et célébré par les familles.

"Le pouvoir de la fermeture (découvrir la vérité sur ce qui était derrière toutes ces tragédies) et de la clarté (être capable de comprendre qui a et qui n'a pas ces marqueurs) est incroyable, comme vous pouvez l'imaginer", a-t-il déclaré.

Nos gènes influencent généralement notre santé de manière très subtile. Même les personnes qui ont une mutation clairement gênante ne tombent pas toujours gravement malades. Mais les tests conventionnels n'ont pas été en mesure de dire quand une personne atteinte de la maladie aura des problèmes cardiaques. Et compte tenu de la rapidité avec laquelle il peut être mortel, Ackerman s'attend à ce que les personnes touchées aient besoin d'un défibrillateur cardioverter implantable qui peut intervenir lorsque le cœur perd le contrôle de lui-même. Plus important encore, cependant, nous pouvons maintenant trouver ces personnes avant qu'il ne soit trop tard.

"Bien que nous ne puissions pas sauver la vie de ces précieux enfants et adolescents et jeunes adultes, nous avons maintenant un biomarqueur de diagnostic tel qu'aucun décès dû au syndrome de carence en CRC ne devrait plus jamais se reproduire", a déclaré Ackerman.