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pourquoi les femmes sont-elles plus vulnérables à la maladie ?

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Les recherches sur la mucoviscidose ont permis d’augmenter considérablement l’espérance de vie des patients atteints par cette grave maladie. En 1945, avant le début de la prise en charge des patients, l’âge médian de survie était de 4 à 5 ans, il est progressivement passé à 20 ans dans les années 1980, et il est aujourd’hui de 50 ans.

Malheureusement, tous les patients ne sont pas égaux devant la maladie : certains ne sont pas éligibles aux nouvelles thérapies, d’autres ne réagissent pas aux traitements de la façon attendue… Par ailleurs, la mortalité des femmes demeure aujourd’hui encore plus élevée que celle des hommes : leur espérance de vie est de 49 ans en moyenne, contre 56 pour les hommes. Pourquoi les deux sexes n’ont-ils pas les mêmes chances face à la maladie ?

Nos recherches à l’Institut Mondor de recherche biomédicale, à Créteil, visent notamment à répondre à cette question.

Nous avons récemment découvert une nouvelle piste qui pourrait expliquer, au moins en partie, la plus grande vulnérabilité des femmes malades par rapport aux hommes.

L’inflammation, un problème central dans la mucoviscidose

Nos travaux ont révélé que certaines molécules intervenant dans l’interruption de l’inflammation sont fabriquées en quantité insuffisantes par les cellules respiratoires des femmes atteintes de mucoviscidose. Pour comprendre le rôle de l’inflammation dans la maladie, attardons-nous un instant sur ses causes.

En France, 6000 personnes environ sont actuellement touchées par la mucoviscidose, et chaque année, environ 200 enfants atteints naissent atteints de cette maladie génétique héréditaire. Cette affection touche principalement les poumons, mais elle affecte aussi d’autres organes, dont ceux de l’appareil digestif, et l’appareil reproducteur.

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Elle est causée par une anomalie du gène CFTR, qui permet normalement de fabriquer une protéine « canal » située dans la membrane cellulaire des muqueuses (respiratoires, digestives…). Ce canal est responsable de la sécrétion d’ions chlorure vers l’extérieur des cellules. Chez les personnes atteintes de mucoviscidose, ce canal dysfonctionne. Conséquences : les cellules sécrètent moins de chlorure et surtout moins d’eau, notamment à la surface des voies respiratoires.

En temps normal, ces dernières sont recouvertes d’une fine couche de liquide et de mucus qui permet d’éliminer des microbes entrés dans l’organisme par le nez ou par la bouche. Lorsque cette couche est déshydratée, le mucus devient visqueux et collant et ne remplit plus correctement sa fonction. Chez les patients atteints de mucoviscidose, bactéries et champignons restent donc piégés dans les bronches.

Les infections répétées qui résultent de cette situation ont pour conséquence l’installation d’une inflammation durable dans les poumons, ce qui conduit à leur dégradation progressive. Cette inflammation persistante est responsable des difficultés à respirer et, à terme, du décès des malades.

Quand l’inflammation devient néfaste

La réponse inflammatoire est habituellement protectrice. Elle défend l’organisme contre une agression, une infection, un traumatisme, une blessure… Une fois cette mission accomplie, en principe, elle s’interrompt spontanément, on dit qu’elle se « résout ». C’est lorsque l’inflammation persiste, comme dans la mucoviscidose, qu’elle pose un problème de santé. Ainsi, plutôt que d’empêcher le déclenchement de l’inflammation, une piste thérapeutique pleine de promesses consiste à stimuler la résolution de l’inflammation.

Cette dernière est orchestrée par diverses molécules appelées lipoxines, résolvines, marésines et protectines. Elles appartiennent toutes à la grande famille des specialized pro-resolving mediators (ou SPM), découverte dans les années 2000 par le scientifique Charles Serhan, chercheur à Harvard Medical School. Ces « soldates du feu » sont très importantes pour éteindre l’incendie de l’inflammation au sein de notre organisme. Elles interviennent aussi dans la réparation des tissus qui ont été endommagés pendant la phase aiguë de l’inflammation.

Pourquoi hommes et femmes sont-ils inégaux face à la mucoviscidose ?

On l’a vu, chez les personnes atteintes de mucoviscidose, l’épaississement du mucus aboutit à une augmentation de l’inflammation. Mais ceci n’est pas la seule explication de la maladie. En effet, chez ces patients, la réaction inflammatoire est inefficace et disproportionnée ; elle est même quelquefois observée en absence d’infection microbienne.

Les observations réalisées par notre équipe de recherche pourraient expliquer cette situation. Nous avons en effet notamment montré que plusieurs membres de la famille des molécules de la résolution de l’inflammation sont produits en quantité plus faibles chez les personnes atteintes de mucoviscidose que chez les autres.

Plusieurs études ont par ailleurs démontré que, dans la population générale (donc chez des personnes qui ne sont pas atteintes par la mucoviscidose), les femmes produisent plus de SPMs que les hommes. Ce constat pourrait expliquer en partie leur longévité supérieure à celle des hommes (en 2022, l’espérance de vie des femmes à la naissance est de 85,5 ans contre 79,4 ans pour les hommes).

Le dépistage systématique de la mucoviscidose à la naissance a révélé que les nombres de nouveau-nés masculins et féminins atteints de mucoviscidose sont similaires. Cependant, les jeunes patientes développent une maladie pulmonaire plus précoce et plus sévère que les garçons. Cette situation fait que l’espérance de vie des femmes atteintes de mucoviscidose est plus faible que celle des hommes, à l’inverse de ce qui est observé dans la population générale.

Les raisons de ces différences sont encore mal expliquées, mais nos travaux ont révélé que les cellules respiratoires des femmes atteintes de mucoviscidose produisent moins de SPMs que celles des hommes, ce qui pourrait constituer un début d’explication. Nous cherchons maintenant à identifier les mécanismes moléculaires impliqués dans cette anomalie, avec l’espoir de mettre au jour de nouvelles pistes thérapeutiques.

Ces travaux pourraient également permettre de mieux comprendre la situation d’autres patients. En effet, l’étude des molécules de la résolution de l’inflammation présente un intérêt qui s’étend bien au-delà de la seule mucoviscidose. Des anomalies les concernant ont en effet également été constatées dans le cadre d’autres maladies : maladies inflammatoires chroniques comme la périodontie (inflammation des gencives), sclérose en plaques, maladies cardio-vasculaires, asthme sévère, ou Covid-19 sont notamment concernées. En outre, en vieillissant, l’organisme produit de moins en moins de SPMs, ce qui contribue à la vulnérabilité des personnes plus âgées.

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