Ozempic, Wegovy et ses cousins sont devenus les chouchous pharmaceutiques des années 2020. Ces médicaments aident les gens à perdre beaucoup plus de poids que le régime et l’exercice seuls, tandis que des études ont commencé à montrer que leurs avantages pourraient s’étendre encore plus loin. Mais qu’est-ce qui les motive exactement et pourquoi semblent-ils affecter tant d’aspects différents de notre santé ?
Le lien entre une mauvaise santé et un poids plus élevé a toujours été plus compliqué qu'on ne le pense généralement. Mais les personnes obèses courent un plus grand risque de souffrir de certains problèmes de santé, et beaucoup d'entre elles souhaitent perdre du poids pour des raisons compréhensibles, comme pouvoir marcher avec moins de douleurs au genou ou dormir plus profondément sans apnée. Malheureusement, comme vous le diront la plupart des personnes qui ont essayé de perdre du poids, il est extrêmement difficile de perdre beaucoup de poids et de le maintenir sur le long terme.
L'avènement d'Ozempic et de ses semblables a considérablement changé cette réalité, mais malgré leur efficacité, il existe encore de nombreuses idées fausses et mystères entourant le fonctionnement de ces médicaments.
Des imitateurs puissants
L'ingrédient actif d'Ozempic et de Wegovy de Novo Nordisk est le sémaglutide, qui appartient officiellement à un groupe de médicaments appelés agonistes du récepteur du peptide de type glucagon 1, ou GLP-1RA en abrégé. Le GLP-1 est l'une des nombreuses hormones qui jouent un rôle clé dans la régulation de notre métabolisme et de notre faim. Il y parvient grâce à plusieurs mécanismes.
Lorsque nous mangeons, par exemple, notre taux de sucre dans le sang commence à augmenter. En réponse à cela, l'intestin libère du GLP-1, qui à son tour stimule la production d'insuline par le pancréas, qui déplace ensuite le glucose de notre sang vers les cellules, réduisant ainsi le taux de sucre dans le sang. Le GLP-1 ralentit également la vidange de la nourriture de notre estomac en interagissant avec le nerf vague, contribuant ainsi à favoriser une sensation de satiété pendant que nous mangeons. Certaines cellules du cerveau produisent également du GLP-1, et ce GLP-1 cérébral est censé atténuer notre appétit et les envies de nourriture que nous pouvons avoir tout au long de la journée.
Les scientifiques ont découvert le GLP-1 en 1986. L'effet direct qu'il a sur la production d'insuline a rapidement amené les scientifiques à se demander si le GLP-1 ou un analogue très similaire pourrait être utilisé pour traiter le diabète de type 2, une maladie caractérisée par des niveaux de sucre sanguin élevés et incontrôlés de manière chronique. Le GLP-1 naturel ne reste cependant pas très longtemps dans notre corps, avec une demi-vie de quelques minutes seulement. Finalement, les scientifiques ont pu développer des protéines fabriquées en laboratoire qui pouvaient activer les mêmes récepteurs que le GLP-1, tout en restant beaucoup plus longtemps dans notre organisme, les GLP-1RA.
Le tout premier GLP-1RA approuvé pour le diabète de type 2 était le médicament exénatide, qui était la version synthétique d'une protéine (exténine-4) découverte pour la première fois dans le venin baveux du lézard monstre de Gila (Heloderma suspectum). D'autres GLP-1RA ont suivi au fil des ans, le sémaglutide ayant été approuvé pour la première fois sous le nom d'Ozempic, un médicament contre le diabète, en 2017. Mais le principe de base selon lequel ces médicaments imitent et stimulent efficacement les fonctions naturelles du GLP-1 est resté le même, selon Andrea Coviello, endocrinologue et directeur médical du Medical Weight Program à l'Université de Caroline du Nord.
« Lorsqu’ils ont commencé à produire ces versions synthétiques et à les modifier un peu, ils ont simplement prolongé la demi-vie », a déclaré Coviello à Gizmodo par téléphone. Le sémaglutide en particulier bénéficie d’une demi-vie d’environ une semaine, bien supérieure aux 13 heures environ de l’exénatide. Une modification majeure du sémaglutide l’empêche d’être rapidement décomposé par l’enzyme DPP-4, tandis qu’une autre lui permet de se lier étroitement à l’albumine, une protéine du sérum sanguin, ce qui signifie qu’il peut rester plus longtemps dans notre sang sans être filtré par les reins.
Bien que les GLP-1RA aient d'abord été développés comme traitements pour le diabète de type 2, les scientifiques ont soupçonné dès les années 1990 qu'ils pourraient également être utilisés pour traiter l'obésité, compte tenu de l'effet du GLP-1 sur la faim et la satiété. Le premier GLP-1RA approuvé pour l'obésité était le liraglutide en 2014, sous le nom de Saxenda, tandis qu'une version à dose plus élevée du sémaglutide a été approuvée sous le nom de Wegovy en 2021.
Les avantages des GLP-1
Aussi précieux que soient les premiers médicaments anti-GLP-1 pour les patients, l'arrivée du sémaglutide a véritablement changé le paysage de la médecine de l'obésité. Dans des essais cliniques à grande échelle, les personnes prenant Wegovy ont perdu environ 15 % de leur poids corporel en un an, ce qui est bien supérieur au succès typique observé avec le régime alimentaire et l'exercice physique seuls et surpassant le succès typique observé avec les anciens médicaments contre l'obésité. À titre de comparaison, les personnes prenant Saxenda dans un essai similaire ont perdu environ 7,5 % de leur poids corporel.
Certaines recherches ont suggéré que les personnes obèses produisent moins de GLP-1 naturel en réponse à la nourriture, ce qui pourrait expliquer leur poids plus élevé. Dans ce contexte, il est tentant de penser que ces médicaments ne font que remédier à une déficience en GLP-1 chez les personnes obèses. Cependant, ces recherches ne sont pas concluantes et l’obésité tend à être une maladie complexe avec de nombreux facteurs en interaction. Il serait peut-être plus exact de dire que les GLP-1RA sont un levier particulièrement puissant que nous pouvons utiliser pour traiter les fondements biologiques de l’obésité, voire le seul disponible. Cela dit, les personnes qui prennent ces médicaments ressentent généralement un sentiment de soulagement palpable, signalant souvent une diminution spectaculaire du « bruit alimentaire » ou des pensées intrusives constantes à propos de la nourriture.
Les années qui se sont écoulées depuis l’approbation du médicament Wegovy n’ont fait que renforcer les avantages des anti-GLP-1 non seulement contre l’obésité, mais aussi contre de nombreux autres problèmes de santé. De vastes études ont montré que le sémaglutide pouvait réduire le risque de problèmes cardiaques et rénaux chez les personnes obèses présentant un risque plus élevé ; d’autres ont trouvé des preuves précoces que les anti-GLP-1 pouvaient réduire le risque de cancers liés à l’obésité, de dépression et peut-être même de démence. Une grande partie de ces avantages semble être liée à la perte de poids substantielle causée par la thérapie au GLP-1. Bien qu’une personne obèse ne soit pas nécessairement en meilleure santé que la moyenne, l’obésité est associée à des niveaux plus élevés d’inflammation, d’hypertension artérielle et d’autres changements corporels qui peuvent augmenter notre risque de problèmes de santé tels que le diabète de type 2 et les maladies cardiaques. Perdre du poids peut donc améliorer ces facteurs, mais cela n’explique pas à lui seul tous les avantages prometteurs éventuellement liés à ces médicaments.
Certaines recherches ont suggéré que le sémaglutide pouvait améliorer la santé cardiaque même chez les personnes qui perdent peu de poids, par exemple, peut-être en raison de ses effets sur la réduction de la glycémie ou de l'inflammation. D'autres études ont trouvé des données préliminaires indiquant que le sémaglutide pouvait réduire les envies de vices malsains comme la consommation excessive d'alcool et le jeu, un phénomène inattendu probablement lié au fonctionnement du GLP-1 dans le cerveau.
Il s’avère que les effets du GLP-1 naturel sur la régulation de notre consommation alimentaire semblent provenir principalement du GLP-1 dérivé du cerveau, et non de l’intestin. Il semble également que les récepteurs du GLP-1 dans le cerveau jouent un rôle dans la régulation de notre réponse à des stimuli potentiellement addictifs comme la cocaïne et d’autres drogues, peut-être en interagissant avec la dopamine, un neurotransmetteur fortement impliqué dans notre système de récompense, bien que les scientifiques ne soient pas encore sûrs des mécanismes exacts impliqués. Quoi qu’il en soit, les chercheurs ont commencé à mener des essais à plus grande échelle sur le sémaglutide non seulement pour l’alcoolisme mais aussi pour d’autres maladies liées au cerveau comme la maladie d’Alzheimer.
Quels sont les inconvénients des GLP-1 ?
Aucun médicament n’est sans risque, et les anti-GLP-1 ne font pas exception. Leurs effets secondaires les plus fréquents sont des symptômes gastro-intestinaux comme des nausées, des vomissements et de la constipation. Ceux-ci peuvent également s’expliquer par la biologie du GLP-1, selon Coviello.
« Ainsi, lorsque ces composés sont présents pendant quelques heures, vous pourriez avoir tendance à ressentir des effets potentiellement bénéfiques, comme le ralentissement de la motilité intestinale, ce qui vous permet de mieux digérer les aliments », a-t-elle expliqué. « Mais si vous prolongez ensuite cette demi-vie à un jour, ou maintenant à sept jours par semaine, ce ralentissement de la motilité intestinale est ce qui, selon nous, est à l’origine de cette sensation de satiété, et peut-être de certaines des nausées que les gens ressentent, et à plus long terme, de la constipation, car la motilité intestinale est un peu plus lente. »
Plus grave encore, le traitement au GLP-1 est soupçonné de ralentir trop la digestion, ce qui peut entraîner une gastroparésie. Bien que la gastroparésie soit plus connue sous le nom de paralysie gastrique, le terme recouvre tout degré de ralentissement de la vidange gastrique nocif pour nous. Un autre effet indésirable grave associé à l'utilisation du GLP-1RA est l'iléus, ou blocage intestinal. L'année dernière, la FDA a exigé une modification de l'étiquette d'Ozempic pour mentionner le risque potentiel d'iléus à la suite de rapports d'événements indésirables, bien qu'elle n'ait pas confirmé l'iléus comme effet secondaire.
Heureusement, l'iléus et la gastroparésie semblent être des complications rares des anti-GLP-1. Aucune preuve solide d'autres effets secondaires potentiellement graves, comme un risque accru de suicide ou une perte musculaire importante, n'a été démontrée à ce jour, mais il est certainement possible que les scientifiques découvrent de nouveaux risques pour la santé qui n'ont pas encore été établis. Pour l'instant, les anti-GLP-1 semblent sûrs et efficaces pour la majorité des patients qui les prennent, et même les effets secondaires gastro-intestinaux les plus désagréables qu'ils provoquent ont tendance à s'atténuer avec le temps.
L’avenir de l’obésité
Si le sémaglutide et ses marques sont devenus l'emblème de cette nouvelle ère dans le traitement de l'obésité, ce n'est en réalité qu'un début. Le tirzepatide récemment commercialisé par Eli Lilly, qui imite à la fois le GLP-1 et une autre hormone liée à la faim, le GIP, s'est déjà avéré plus efficace que le sémaglutide, par exemple. Novo Nordisk et d'autres sociétés pharmaceutiques développent également leurs propres successeurs, dont certains associent le GLP-1 à deux autres hormones liées à la faim. D'autres s'efforcent de rendre ces médicaments plus faciles à prendre, tandis qu'une société étudie même s'il est possible de faire en sorte que nos cellules produisent naturellement plus de GLP-1 avec une seule dose à vie de thérapie génique.
Aussi révolutionnaires que puissent être ces recherches, des médecins comme Coviello soulignent que ces médicaments ne parviennent pas à s’attaquer aux causes profondes de l’obésité, qui est devenue un problème de plus en plus grave au fil du temps. Le taux d’obésité chez les adultes aux États-Unis est actuellement d’environ 42 %, et la prévalence de l’obésité continue d’augmenter dans de nombreux États, même depuis l’approbation de Wegovy en 2021. Les scientifiques continueront d’étudier et d’améliorer ces médicaments, mais ce n’est qu’un élément de l’approche plus vaste nécessaire pour s’attaquer à ce problème de santé publique croissant.
« Je pense que ce que nous allons voir à l’avenir sera encore plus élégant dans son approche et, espérons-le, mieux toléré que ce que nous voyons actuellement. Mais je pense que la grande question qui reste est de savoir pourquoi nous avons vu cette épidémie d’obésité en général ? Cette question n’a pas été répondue malgré des progrès vraiment significatifs dans notre compréhension des nouveaux mécanismes à l’origine de la prise de poids excessive », a-t-elle déclaré. « Si nous pouvions comprendre ce qui s’est passé ou ce qui a changé, et nous attaquer à ce problème, alors peut-être que la réponse serait de régler le problème et de ne pas nécessairement compter sur des médicaments de plus en plus efficaces qui se contentent d’imiter ou d’intensifier les signaux naturels du corps qui ont toujours été conçus pour gérer le métabolisme. »
Le sémaglutide et d’autres récepteurs GLP-1 se sont révélés encore plus utiles que nous l’espérions, et l’avenir s’annonce prometteur pour ces médicaments. Mais il existe certains problèmes de santé qu’aucun médicament, aussi miraculeux soit-il, ne peut résoudre à lui seul.